CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ VÀ KẾT QUẢ MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BỆNH HODQKIN
Xạ trị
Các loại trường chiếu
Trường chiếu kinh điển Mantelet là trường chiếu bao trùm lên tất cả các vùng hạch phía trên cơ hoành. Từ xương hàm dưới đến cơ hoành, trường chiếu sẽ bao trùm lên các chuỗi hạch dưới cằm, cổ, thượng đòn, hạ đòn, nách, trung thất và rốn phổi nhưng phải che phổi và mỏm tim. Tuỳ theo giải phẫu và vị trí u, cần phải che chì cả đầu trên xương cánh tay, chẩm, khoang miệng trước và sau. Che thanh quản trước và dây sống trong suốt quá trình điều trị. Nếu chuỗi hạch co cao (trên tuyến giáp) bị tổn thương, chuỗi hạch trước tai cũng cần xạ trị dự phòng. Xạ tri tuần tự cả 2 kiểu trường chiếu mantle và Y ngược được gọi là xạ trị toàn bộ hệ bạch huyết (total lymphoid irradiation – TLI).
Trường chiếu dưới hoành hay Y ngược là trường chiếu bao trùm lên các vùng hạch từ cơ hoành trở xuống vùng đùi. Thường các nhà xạ trị chia Y ngược thành 2 trường chiếu nhỏ.
Những câu hỏi thường gặp khi dùng thuốc điều trị ung thư
Thuốc Tagrix điềutrị ung thư phổi có tốt không?
Thuốc Geftinat điều trị ung thư phổi sau bao lâu thì bị kháng thuốc?
a). Trường chiếu quanh động mạch chủ bụng. Trường chiếu này bao trùm tất cả nhóm hạch dọc động mạch chủ bụng, đi từ giới hạn dưới của trường chiếu Mantle cho đến tận chỗ chia của động mạch chủ. Trường chiếu quanh động mạch chủ bụng bình thường được đặt bao quanh cơ thắt lưng của cột sống trừ khi trên hình ảnh hay qua phẫu thuật cho thấy bệnh lan tràn rộng hơn, trường chiếu này bao gồm cả lách và hạch rốn lách. Nếu lách đã được cắt bỏ, chỉ tia vùng rốn lách, cần lưu ý thận, khi thận được đặt trong trường chiếu phải giảm liều xạ tại vùng đó. Giới hạn phía dưới của trường chiếu này là đầu dưới của đốt sống L4.
b). Trường chiếu tiểu khung bao gồm hạch chậu, hạch bẹn và hạch đùi. Giới hạn trên ngang L5, che chì bàng quang, trực tràng, buồng trứng ở nữ và tinh hoàn ở nam. Hai cánh chậu cũng cần che chì vì cần bảo vệ tủy xương. Thường thì các nhà xạ trị không cần tia hạch chậu, chỉ cần dùng trường chiếu Mantle và trường chiếu quanh động mạch chủ bụng bằng cách tuần tự, được gọi là xạ trị gần toàn bộ (subtotal lymphoid irradiation – STLI).
Liều xạ cho trường chiếu kinh điển: liều xạ chuẩn cho hầu hết các nghiên cứu gần đây là 36Gy cho vùng hạch không bị tổn thương và thêm 4-5Gy cho vùng hạch tổn thương. Tuy nhiên trong một nghiên cứu của các tác giả Đức về liên quan giữa liều xạ và tỷ lệ đáp ứng được thực hiện trên các bệnh nhân Hodgkin giai đoạn sớm với các yếu tố tiên lượng tốt, bệnh nhân được chia thành 2 nhóm: nhóm 1 xạ trị với liều 40Gy cho mọi trường chiếu, nhóm 2 liều 30Gy cho vùng không tổn thương và thêm 10Gy nữa cho vùng hạch bị tổn thương. Kết quả là tỷ lệ 5 năm không bệnh tái phát cho nhóm 2 cao hơn nhóm 1 (81%> <93%) với p=0,067. Kết quả cho thấy 30Gy là liều đủ cho vùng hạch không bị tổn thương trên lâm sàng khi cần phải xạ trị dự phòng.
Trường chiếu cải tiến
Trường chiếu chỉ gồm những vị trí tổn thương nguyên thủy trên lâm sàng, được gọi là trường chiếu những vùng liên quan (involved fíeld-IF) hay mở rộng ra những vùng hạch kế cận, được gọi là trường chiếu mở rộng (extended field- EF). Do vậy, những trường chiếu này phải được đo cụ thể cho từng bệnh nhân sao cho kích thước trường chiếu vừa và đủ. Cho tới nay chưa có một sự xác định chính thức nào để có thể áp dụng cho mọi bệnh cảnh, mà hầu hết dựa vào phân chia giai đoạn của Ann-Arbor. Vị trí khó quyết định nhất cho xạ trị chính là cơ hoành vì vừa phải đảm bảo bao trùm lên toàn bộ hạch trung thất nhưng vẫn phải bảo vệ được tổ chức tuyến vú ở bệnh nhân nữ và 2 cơ quan tim và phổi. Liều xạ cho trường chiếu cải tiến thường thấp hơn, từ 20-30Gy.
Hóa trị
Các phác đồ điều tri hênh Hodgkin
1964: Vincent de Vita và cộng sự cho ra đời phác đồ MOPP (Mechlorethamin, Oncovin, Procacbazin và Prednisolon) mỗi thành phần thuốc trong phác đồ đã được lựa chọn dựa vào khả năng diệt u khi dùng đơn hoá trị liệu, thuốc được đưa vào cơ thể với những khoảng nghỉ giữa 2 đợt để đủ thời gian cho tủy xương hồi phục, liều lượng được tính theo diện tích da để đạt hiệu quả cao nhất trong khi ít độc nhất, phác đồ mang lại 63-84% lui bệnh hoàn toàn
MOPP: Mechlorethamin 6mg/m2 TM ngày 1 và ngày 8
Oncovin l,4mg/m2 TM ngày 1 và ngày 8
Procacbazin 100mg/m2 uống ngày 1 đến ngày 14
Prednisolon 100mg/ngày uống ngày 1 đến ngày 14 (chỉ đợt 1 và đợt 4)
28 ngày lặp lại một đợt x 6 đợt
Sau 32 năm được coi là phác đồ chuẩn để điều trị, người ta nhận thấy MOPP có 2 hạn chế: chỉ có khoảng 50% bệnh nhân được chữa khỏi nhờ phác đồ này; nguy cơ vô sinh và UT máu thứ phát càng về sau càng tăng cao.
Năm 1979 Bonadona và cộng sự là người đầu tiên đưa ra phác đồ ABVD (Adriamycin, bleomycin, vinblastin và Dacarbazin) với tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 89%.
ABVD: Adriamycin 25mg/m2 TM ngày 1 và ngày 15
Bleomycin 10mg/m2 TM ngày 1 và ngày 15
Vinblastin 6mg/m2 TM ngày 1 và ngày 15
Dacarbazin 375mg/m2 TM ngày 1 và ngày 15
28 ngày lặp lại một đợt
Vì cả MOPP và ABVD đều là những phác đồ có kết quả cao và các độc tính của mỗi loại thuốc không bị trùng lên nhau. Do vậy các nhà nghiên cứu kết hợp cả 2 phác đồ. Các nghiên cứu khi so sánh MOPP/ABVD nhận thấy kết quả điều trị cao hơn ở nhóm ABVD đơn thuần (63%><65%). Tuy nhiên tác dụng phụ cũng nhiều hơn.
1980 tại Vancuver (Canada) Klimo và Connors đưa ra phác đồ MOPP- ABV hybrid (phác đồ lai), tỷ lệ đáp ứng là 98% nhưng thời gian sống lại không có sự khác biệt với nhóm ABVD/MOPP và các độc tính trên hệ tạo huyết cũng như trên các cơ quan khác lại cao hơn. Khi so sánh ABVD với phác đồ lai, một thử nghiệm lớn được tiến hành tại Mỹ trên 865 bệnh nhân Hodgkin giai đoạn III,IV, nghiên cứu đã phải ngừng lại trước quy định do độc tính gây nên tử vong và tỷ lệ UT thứ phát đã vượt quá giới hạn cho phép. Tuy nhiên kết quả tại thời điểm 3 năm của 2 nhóm không khác nhau. Chính vì lẽ đó ABVD được xem như là phác đồ chuẩn vì kết quả điều trị mang lại cao nhất và độc tính chấp nhận được.
Phác đồ lai MOPP-ABV:
Mechlorethamin 6mg/m2 TM ngày 1
Oncovin l,4mg/m2 TM ngày 1
Adriamycin 25mg/m2 TM ngày 8
Bleomycin 10mg/m2 TM ngày 8
Vinblastin 6mg/m2 TM ngày 8
Procacbazin 100mg/m2 uống ngày 1 đến ngày 8
Prednisolon 100mg/ngày uống ngày 1 đến ngày 8 (chỉ đợt 1 và đợt 4)
21 ngày lặp lại một đợt X 6 đợt
Phác đồ BEACOOP: Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Oncovin, Procacbazin và Prednisolon, công thức này do các nhóm người Đức công bố, mang lại tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 80-90%. Thời điểm 5 năm, tỷ lệ sống thêm không bệnh là 81% và sống thêm toàn bộ là 92%. So với ABVD, BEACOOP làm tăng tỷ lệ sống thêm không bệnh và độc tính nhưng không làm tăng tỷ lệ sống thêm toàn bộ.
Bên cạnh công thức BEACOOP chuẩn với chu kỳ 28 ngày, còn có BEACOOP tăng liều dần (liều Adriamycin táng từ 25 lên 35mg/m2 da, liều Cyclophosphamid tăng từ 650 lên 1250mg/m2 da, liều Etoposid tăng từ 100 lên 200mg/m2 da), với chu kỳ 21 ngày và sử dụng thuốc tăng bạch cầu từ ngày thứ 8. Tương tự còn có công thức BEACOOP 14 ngày, cũng với sự hỗ trợ của thuốc tăng bạch cầu, mang lại tỷ lệ đáp ứng rất cao 97%. Những công thức này thường hay được chỉ định cho những trường hợp giai đoạn muộn, bệnh lan tràn, có nhiều yếu tố tiên lượng xấu hoặc chuẩn bị cho ghép tế bào gốc, ghép tủy.
Phác đồ Stanford V: bao gồm Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Oncovin, Vinblastin, Mechlorethamin và Prednisolon. Công thức này thường được chỉ định phối hợp với xạ trị cho những trường hợp giai đoạn muộn, hạch có kích thước lớn… Tỷ lệ sống 3 năm không bệnh là 96% trong một vài nghiên cứu.
Hoá trị kết hợp với xạ trị
Nguyên tắc
Hóa trị kết hợp xạ trị là một phương pháp điều trị ngày càng được nhiều trung tâm áp dụng nhằm làm giảm tỷ lệ tái phát trong khi không làm thay đổi thời gian sống toàn bộ. Kết luận này cũng được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Chiến thuật mới này sử dụng những phác đồ đa hoá trị ít độc tính, chu kỳ điều trị ngắn, kết hợp với xạ trị trường chiếu cải tiến.
Liều xạ cho trường chiếu cải tiến thường thấp từ 30-36Gy. Một nghiên cứu tại trường đại học Phyladelphia trên 121 trẻ Hodgkin được xạ trị bổ sung sau hoá trị với 2 mức liều chênh nhau 10%. Kết quả điều trị không khác biệt. So sánh của các tác giả Đức giữa mức liều 20 và 40Gy trên bệnh nhân Hodgkin giai đoạn I—III, thấy không có sự khác biệt về thời gian sống không bệnh và hầu hết tái phát lại hay xảy ra trên bệnh nhân xạ trị liều cao. Một câu hỏi được đặt ra là đốỉ với giai đoạn tiến triển, nhiều vị trí hạch tổn thương, vậy cần xạ trị vào những vị trí nào? Hầu hết các kết quả nghiên cứu đều đi đến thống nhất là cần thiết phải xạ trị vào tất cả các vị trí hạch tổn thương. Nhưng cũng có tác giả cho rằng chỉ cần xạ trị khi kích thước tổn thương ban đầu trên 5cm.
Phác đồ hoá trị trong điều trị phối hợp cũng giống như khi điều trị đơn thuần, đó là ABVD và MOPP. Số đợt điều trị khác nhau tuỳ theo giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lượng đi kèm… Nhờ phối hợp xạ trị sau nên không đòi hỏi phải điều trị quá nhiều đợt, thường từ 4-6 đợt và được thực hiện trước khi xạ trị
Giai đoạn sớm I, II không có các yếu tố tiên lượng xấu
Điều trị bằng xạ trị đơn thuần với trường chiếu kinh điển Mantle và Y ngược hiện vẫn là phương pháp điều trị hiệu quả cho nhóm này. Đối với những bệnh nhân được xác định giai đoạn bằng phẫu thuật mở bụng và được xạ trị đơn thuần, nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống sau 15-20 năm gần 90% và tỷ lệ tái phát khoảng 75-80%. Kết quả này cũng đã được chứng minh qua các nghiên cứu của Canada và châu Au. Tuy nhiên do tác dụng phụ của xạ trị trường chiếu rộng trên hệ sinh dục còn nhiều, nên phương pháp này ngày càng ít được các trung tâm thực hiện, đặc biệt là trên những bệnh nhân trẻ.
Điều trị bằng xạ trị kết hợp hoá trị: trong nghiên cứu của EORTC và GELA trên 543 bệnh nhân thuộc nhóm này, một nhóm được xạ trị đơn thuần trường chiếu kinh điển, một nhóm được hóa trị kết hợp xạ trị trường chiếu nhỏ, kết quả cho thấy tỷ lệ tái phát nhóm điều trị phối hợp thấp hơn (92%>< 96% với p=0,156). Trong một nghiên cứu của các tác giả Pháp trên 173 bệnh nhân giai đoạn sớm thể thuận lợi, bệnh nhân được chia thành 2 nhóm: một nhóm điều trị 3 MOPP xen kẽ với xạ trị trường chiếu cải tiến, một nhóm điều trị cũng 3 MOPP xen kẽ xạ trị trường chiếu kinh điển Mantle hay Y ngược, kết quả 2 nhóm không khác nhau có ý nghĩa thống kê về thời gian sống không bệnh cũng như sống toàn bộ. Các kết quả trên cho thấy khi phối hợp hoá trị chỉ cần xạ trị trường chiếu nhỏ, liều thấp nhờ thế hạn chế được những biến chứng của xạ trị.
Điều trị bằng hoá trị đơn thuần: trong 2 nghiên cứu ngẫu nhiên gần đây được tiến hành tại châu Âu và Mỹ, các tác giả nhận thấy xạ trị đơn thuần cho kết quả bằng hoặc thậm chí tốt hơn nhóm điều trị bằng phác đồ MOPP đơn thuần về thời gian sống. Với chi phí điều trị cao hơn và nhiều tác dụng hơn, hoá trị đơn thuần ít được khuyến cáo cho nhóm giai đoạn này.
Giai đoạn sớm I, II có thêm các yếu tố tiên lượng xấu
Khác với nhóm giai đoạn I, II thể thuận lợi, các nghiên cứu xạ trị đơn thuần đều cho kết quả thấp hơn hẳn nhóm hoá trị kết hợp xạ trị. Nhóm tác giả Mỹ nghiên cứu trên 617 bệnh nhân giai đoạn sớm thể không thuận lợi, bệnh nhân được chia thành 2 nhóm: một nhóm xạ trị đơn thuần bằng trường chiếu kinh điển, một nhóm được điều trị 2 đợt ABVD và xạ trị trường chiếu cải tiến. Kết quả cho thấy thời gian sống không bệnh nhóm điều trị kết hợp cao hơn hẳn nhóm xạ trị đơn thuần (91%><75% với p<0,001), tuy nhiên thời gian sống toàn bộ tại thời điểm 60 tháng là 94% cho cả 2 nhóm. Lý do có thể thời gian theo dõi sau điều trị chưa đủ để thấy sự khác biệt. Nhưng các thầy thuốc lâm sàng ít sử dụng xạ trị đơn thuần cho nhóm này vì đòi hỏi kỹ thuật xạ trị phải hoàn thiện hơn, đây là điều không phải trung tâm nào cũng làm được
Giai đoạn III, IV
Nhóm Southwest Oncology Group (SWOG) đã tiến hành một thử nghiệm lớn nhất ở Mỹ trên 530 bệnh nhân Hodgkin giai đoạn tiến triển. Bệnh nhân được điều trị MOP-BAP, sau khi đạt lui bệnh hoàn toàn, được chia thành 2 nhóm: nhóm 1 tiếp tục được xạ trị trường chiếu cải tiến, nhóm 2 không điều trị thêm gì khác. Kết quả tỷ lệ sống sau 5 năm cao hơn ở nhóm xạ trị thêm (85% > < 67%) với p = 0,002. Một nghiên cứu đa trung tâm trên 1740 bệnh nhân của các tác giả Anh cũng cho những kết quả tượng tự. Về số đợt hoá trị cũng được nghiên cứu, cho tới nay chưa có câu trả lời chính xác. Nhiều tác giả cho là cần điều trị thêm 2-3 đợt hoá trị nữa sau khi đạt lui bệnh hoàn toàn. Có nghiên cứu kéo số đợt điều trị lên tối 10-12 đợt. Tuy nhiên đa số ủng hộ quan điểm 6-8 đợt ABVD hoặc MOPP/ABV hoặc BEACOOP, Stanford V.
Hóa trị liều cao kết hợp truyền tế bào gốc
Chỉ định: cho các trường hợp sau
Tái phát sớm (dưới 12 tháng sau điều trị lần đầu) chứng tỏ bệnh kháng thuốc
Tái phát lại sau khi đã được hóa trị lần thứ hai
Có triệu chứng toàn thân rõ ở lần tái phát sau
Bệnh kháng thuốc
Hầu hết những bệnh nhân có dấu hiệu kháng thuốc với hóa trị liều thông thường của lần điều trị đầu tiên sẽ đạt được đáp ứng khi hóa trị liều cao, có hay không có xạ trị, tiếp theo sau đó được ghép tủy hay ghép tế bào gốc ngoại vi. Cho tới hiện tại chưa có công thức hóa trị liều cao nào được coi là chuẩn vì thường trước đó bệnh nhân đã được hóa trị với rất nhiều loại công thức, đôi khi cả xạ trị. Mặc dù vậy khi hóa trị liều cao kết hợp với truyền tế bào vẫn mang lại tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn từ 50-80%, khoảng 40%-80% bệnh nhân có đáp ứng vẫn có được khoảng thời gian bệnh ổn định đáng kể.
Bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát sau lần điều trị đầu tiên
Chỉ định ghép tủy không được khuyến cáo cho những bệnh nhân này bởi vì có khoảng từ 5-10% bệnh nhân sẽ bị hội chứng rối loạn sinh tủy hoặc bệnh bạch cầu cấp thể tủy khi điều trị bằng hóa trị liều cao và truyền tế bào gốc. Mặc dù một số yếu tố tiên lượng xấu có thể giúp thầy thuốc lựa chọn bệnh nhân, tuy nhiên rất khó xác định nhóm bệnh nhân rất có nguy cơ tái phát. Dự án các yếu tố tiên lượng quốc tế đã nghiên cứu trên hơn năm nghìn bệnh nhân Hodgkin giai đoạn muộn, các yếu tố được cho là không thuận lợi bao gồm tỷ lệ albumin huyết thanh dưới 4 g/dl, tỷ lệ huyết sắc tố dưới 10,5g/dl, nam giới, tuổi trên 45, giai đoạn IV, số lượng bạch cầu trên 15.000/µl, số lượng bạch cầu lymphô dưới 600/µl
Kết quả cho thấy thời gian sống không bệnh tại thời điểm 5 năm như sau:
Không có yếu tố nào: 84%
Một yếu tố: 77%
Hai yếu tố: 67%
Ba yếu tố: 60%
Bốn yếu tố: 51%
Năm hoặc trên năm yếu tố: 42%
Ghép tủy dị gen
Ghép tủy dị gen không mang lại lợi ích sống thêm cao hơn ghép tự thân. Những nghiên cứu gần đây chỉ ra khi có mặt những yếu tố như có triệu chứng B khi bệnh tái phát, có tổn thương ngoài hạch, vẫn còn dấu hiệu bệnh sau khi đã hóa trị liều cao vét thì khi được tiến hành ghép tủy dị gen sẽ khó thành công. Những bệnh nhân này đòi hỏi phải được hóa trị bằng những công thức mạnh hơn, tuy nhiên vẫn còn thiếu những thông tin khoa học liên quan đến chiến lược điều trị này.
Tác giả bài viết: Dược Sĩ Đỗ Thế Nghĩa, Đại Học Dược Hà Nội, CEO: Mua Thuốc 24h
Tham khảo thêm
Rượu vảy vàng Nhật Bản, sự lựa chọn hoàn hảo của mọi nhà
Chảy máu khi đánh răng – Nguyên nhân và hậu quả là gì?
Các yếu tố tăng sinh dòng bach cầu sau ghép tủy tự thân
Việc sử dụng hợp lý các yếu tố tăng sinh dòng bạch cầu sau ghép tủy sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong, rút ngắn ngày điều trị, giảm chi phí nằm viện, tuy nhiên nó không làm tăng thời gian sống cho người bệnh.
Tài liệu tham khảo
Nguyễn Bá Đức, Chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học 2008
2. NCCN, Clinical Practice guidline in Oncology 2010
3. Steven Horwitz and Joachim Yahalom. Treatment of early and advanced Hodgkin lymphoma. www.Uptodate.com.